Năm 1258 được phong tước Chiêu Minh Đại vương, khi 18 tuổi. Năm 1274, ông được giao chức Tướng quốc Thái uý. Năm 1282, dưới triều vua Trần Nhân Tông được cử làm Thượng tướng Thái sư, nắm toàn quyền nội chính.
Trong cuộc kháng chiến chống quân Nguyên lần thứ hai và lần thứ ba, Trần Quang Khải là vị tướng chủ chốt thứ hai, sau Quốc Công tiết chế Trần Quốc Tuấn và lập nhiều chiến công lớn. Trần Quang Khải đã chỉ huy đánh tan quân Nguyên ở Chương Dương và những trận then chốt nhằm khôi phục kinh đô Thăng Long vào cuối tháng 5/1285.
Trận đại thắng Chương Dương đã mở đường cho quân ta tiến nhanh đến thắng lợi cuối cùng, quét sạch giặc Nguyên ra khỏi bờ cõi.
Kinh thành được thu phục, Thượng tướng Thái sư Trần Quang Khải hồ hởi đón vua Trần Nhân Tông cùng triều đình trở lại Thăng Long. Tiệc mừng chiến thắng vui đến nổ trời. Giữa cảnh tượng nức lòng người ấy, Trần Quang Khải cảm động đón lấy chén rượu mừng công còn đang sóng sánh của Nhà Vua ban tặng, và xin phép đọc bài thờ cảm khái:
Đoạt sáo Chương Dương độ
Cầm hồ Hàm Tử quan
Thái bình tu nỗ lực
Vạn cổ thử giang san!
Tạm dịch:
Bến Chương Dương cướp giáo
Cửa Hàm Tử bắt thù
Thái bình nên gắng sức
Non nước này muôn thu!
Trần Quang Khải là một anh tài kiệt xuất không những về chính tri, quân sự, mà còn là một nhà thơ. Ông là tác giả tập thơ "Lạc Đại". Ngày 3 tháng 7 năm 1294 (Giáp Ngọ) Thượng tướng Thái sư Chiêu Minh Đại vương mất, thọ 54 tuổi.